每一個(gè)熱門靶點(diǎn)，注定將充滿激烈競(jìng)爭(zhēng)。近日，已邁入“卷王”級(jí)別的減重賽道又迎來一款新藥上市。信達(dá)生物近日公告披露，瑪仕度肽獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)獲批的GCG（胰高血糖素）/GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）雙受體激動(dòng)減重藥物，全球潛力“藥王”司美格魯肽再添新對(duì)手?，斒硕入墨@評(píng)為2025全球十大最受期待藥物之一，也是首個(gè)國產(chǎn)GLP-1減重創(chuàng)新藥，業(yè)內(nèi)認(rèn)為，該藥上市有望打破全球雙雄爭(zhēng)霸的格局。
肥胖癥已成為全球重大公共衛(wèi)生問題，“體重管理”火出圈，“國家喊你減肥”已成為現(xiàn)實(shí)命題。GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽全球爆火，掀起了降糖減重?zé)岢?，千億美元的賽道吸引眾多藥企入局。針對(duì)GLP-1靶點(diǎn)研發(fā)的降糖減重藥物呈現(xiàn)井噴狀態(tài)，國內(nèi)外眾多藥企布局。創(chuàng)新力崛起的中國藥企借勢(shì)起飛，今年來在減重藥研發(fā)和海外授權(quán)方面進(jìn)展頻頻。
瑪仕度肽獲批用于長(zhǎng)期體重控制
6月27日，信達(dá)生物發(fā)布公告，其與禮來合作研發(fā)的瑪仕度肽注射液（商品名：信爾美）獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于成人肥胖或超重患者的長(zhǎng)期體重控制，是全球首個(gè)獲批的GCG/GLP-1雙受體激動(dòng)減重藥物。
在肥胖治療領(lǐng)域，GLP-1靶點(diǎn)的價(jià)值已被廣泛認(rèn)可。作為重要的腸促胰素，GLP-1通過激活GLP-1受體，既能調(diào)節(jié)血糖，又能作用于中樞抑制食欲、延緩胃排空以減少能量攝入。而GCG靶點(diǎn)的研究則為肥胖治療打開了新視野。GCG由胰島α細(xì)胞分泌，其受體（GCGR）的激活可增強(qiáng)脂肪氧化、促進(jìn)能量消耗，尤其在改善肝臟脂肪代謝方面具有獨(dú)特潛力。GCG與GLP-1靶點(diǎn)聯(lián)用，可以通過“抑制食欲+加速代謝”的雙重機(jī)制，更全面地解決肥胖患者內(nèi)臟脂肪堆積、胰島素抵抗等復(fù)雜代謝問題，突破單一靶點(diǎn)的治療局限。
瑪仕度肽此次獲批，是基于一項(xiàng)在超重或肥胖受試者中開展的Ⅲ期注冊(cè)臨床研究(GLORY-1)的研究結(jié)果。該研究結(jié)果顯示，在第32周和48周時(shí)體重相對(duì)基線的百分比變化以及體重較基線的降幅≥5%，≥10%和≥15%的受試者比例上，瑪仕度肽4mg和6mg均優(yōu)于安慰劑組?；诏熜в?jì)目標(biāo)，第48周時(shí)，瑪仕度肽4mg、6mg和安慰劑組體重相對(duì)基線百分比變化的均值分別為-12.0%、-14.8%和-0.5%；體重相對(duì)基線下降≥5%的受試者比例分別為73.5%、82.8%和11.5%；體重相對(duì)基線下降≥15%的受試者比例分別為37.0%、50.6%和2.1%；腰圍相對(duì)基線變化值的均值分別為-9.5cm、-11.0cm和-1.5cm。
此外，瑪仕度肽可明顯降低超重或肥胖受試者的肝臟脂肪含量，患者在血脂、血壓等多項(xiàng)心代謝指標(biāo)上也獲得顯著改善。
“雙雄爭(zhēng)霸”格局有望被打破
GLP-1類產(chǎn)品具有減肥、降糖和心血管獲益等作用，是相對(duì)成熟和安全的靶點(diǎn)。近年來，GLP-1受體激動(dòng)劑“跨界”減重備受追捧，國內(nèi)10余家本土企業(yè)布局研發(fā)。司美格魯肽是GLP-1類藥物的代表性明星產(chǎn)品，為第二代GLP-1受體激動(dòng)劑，被業(yè)內(nèi)看作崛起的黑馬，共有三款產(chǎn)品在售，分別為Ozempic（注射用降糖藥）、Rybelsus（口服降糖藥）、Wegovy（注射用減重藥）。2024年3月，Wegovy又獲批新適應(yīng)癥，為在超重或肥胖且已確診心血管疾?。–VD）的成人患者中降低主要不良心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心臟病發(fā)作（心肌梗死）或非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，這也是美國首個(gè)幫助人們管理體重并降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的治療方案。除此之外，司美格魯肽還在非酒精性脂肪肝、慢性腎病和阿爾茨海默病等領(lǐng)域布局。
此前受制于產(chǎn)能限制，司美格魯肽供不應(yīng)求，為了解決產(chǎn)能瓶頸，諾和諾德開始新建工廠、大舉收購。今年一季度，隨著各大跨國藥企2025年一季度財(cái)報(bào)相繼披露，司美格魯肽再次火出圈。報(bào)告期內(nèi)，司美格魯肽三款產(chǎn)品合計(jì)銷售額合計(jì)約84億美元，反超默沙東的帕博利珠單抗，后者2023年、2024年連續(xù)兩年登頂“藥王”，今年一季度銷售額72.05億美元。司美格魯肽能否斬獲今年“藥王”寶座也備受關(guān)注。
不過司美格魯肽也很快面臨挑戰(zhàn)。禮來的替爾泊肽在頭對(duì)頭臨床研究中“硬剛”司美格魯肽，研究結(jié)果顯示，與司美格魯肽相比，替爾泊肽能實(shí)現(xiàn)更顯著的體重減輕。與司美格魯肽不同，替爾泊肽是GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）/GLP-1受體激動(dòng)劑，為雙靶點(diǎn)抑制劑。
替爾泊肽降糖和減重適應(yīng)癥分別于2022年5月、2023年11月在美獲批上市，“雙雄爭(zhēng)霸”格局正式確立。這兩大適應(yīng)癥又分別于2024年5月、7月獲中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，并于今年1月2日在中國市場(chǎng)正式上市銷售。盡管晚于司美格魯肽獲批上市，但替爾泊肽追趕之勢(shì)兇猛，今年一季度降糖版及減重版的替爾泊肽全球銷售額合計(jì)也達(dá)到61.5億美元，同比大幅增長(zhǎng)。
為了提升競(jìng)爭(zhēng)力，替爾泊肽也在加速開發(fā)新適應(yīng)癥，新京報(bào)記者查詢智慧芽新藥情報(bào)庫，替爾泊肽在研適應(yīng)癥涵蓋阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征、慢性腎病、心血管疾病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、非酒精性脂肪性肝炎等10余項(xiàng)適應(yīng)癥。
信達(dá)生物瑪仕度肽的上市，勢(shì)必將攪動(dòng)減重市場(chǎng)。上海證券研報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2024年GLP-1類藥物全球銷售額突破500億美元，其中司美格魯肽單產(chǎn)品貢獻(xiàn)250億美元，替爾泊肽達(dá)160億美元；從適應(yīng)癥方面來看，減重累計(jì)市場(chǎng)銷售額達(dá)到140億美元成為核心增長(zhǎng)引擎。另據(jù)中研普華數(shù)據(jù)，2025年中國GLP-1類減肥藥市場(chǎng)將迎來顯著增長(zhǎng)，市場(chǎng)規(guī)模有望突破150億元，滲透率預(yù)計(jì)從2023年的不足5%提升至18%-20%。
從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)
除GLP-1單靶點(diǎn)抑制劑（如利拉魯肽、司美格魯肽）之外，多靶點(diǎn)GLP-1類藥物近年來備受關(guān)注，替爾泊肽、瑪仕度肽均展現(xiàn)出了雙靶點(diǎn)的實(shí)力，GLP-1類藥物研發(fā)正向多靶點(diǎn)邁進(jìn)。在日前舉行的美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）第85屆科學(xué)年會(huì)（簡(jiǎn)稱“ADA大會(huì)”）上，GLP-1減重領(lǐng)域也涌現(xiàn)出眾多積極進(jìn)展。
來凱醫(yī)藥-B6月23日發(fā)布的公告顯示，在ADA大會(huì)上，公司公布了用于治療肥胖癥的ActRIIA單抗LAE102（一種針對(duì)）的Ⅰ期單劑量遞增研究結(jié)果：在健康受試者中，單次靜脈注射或皮下注射LAE102表現(xiàn)出良好的安全性特征。穩(wěn)健的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性提示了其在超重和肥胖人群中具有潛在療效，支持進(jìn)一步的臨床開發(fā)。此外，來凱醫(yī)藥還在大會(huì)上公布了LAE102、ActRIIB單抗LAE103及ActRIIA/IIB雙靶的單抗LAE123作為增肌減脂療法的臨床前研究結(jié)果。
甘李藥業(yè)在ADA大會(huì)上公布了自研的超長(zhǎng)GLP-1受體激動(dòng)劑GZR18（博凡格魯肽）的臨床研究進(jìn)展。據(jù)該公司官方微博披露，在Ⅱa期臨床試驗(yàn)中，博凡格魯肽展現(xiàn)出卓越的降糖減重效果，頭對(duì)頭司美格魯肽的研究顯示，博凡格魯肽的降糖效果顯著優(yōu)于司美格魯肽；減重方面，各組博凡格魯肽注射液組體重較基線平均降低4.26-6.54kg，而司美格魯肽組患者僅降低3.25kg。同時(shí)，博凡格魯肽注射液還有效改善了空腹血糖、血壓、血脂等指標(biāo)。
眾生藥業(yè)子公司在ADA大會(huì)上披露了其自主研發(fā)的超長(zhǎng)效GLP-1/GIP激動(dòng)劑RAY1225注射液Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。RAY1225注射液每?jī)芍?次給藥治療超重或肥胖參與者，起效快，療效強(qiáng)，安全性良好。其中，減重效果上，RAY1225注射液3mg-9mg組每?jī)芍?次給藥，治療24周后體重降幅可達(dá)10.05%-15.05%。在更低劑量下就實(shí)現(xiàn)了與替爾泊肽相近甚至更優(yōu)的減重效果。
多款國產(chǎn)GLP-1類新藥授權(quán)“出?！?/strong>
在代謝減重領(lǐng)域海外授權(quán)方面，本土在研GLP-1類新藥亦是動(dòng)作頻頻。
3月24日，聯(lián)邦制藥與諾和諾德簽訂獨(dú)家許可協(xié)議，將一款長(zhǎng)效GLP-1/GIP/GCG三靶點(diǎn)受體激動(dòng)劑（UBT251）的海外權(quán)益授予諾和諾德。根據(jù)協(xié)議，聯(lián)邦制藥將獲得2億美元預(yù)付款、最高18億美元的潛在里程碑付款，以及授權(quán)地區(qū)的分層銷售提成。該藥由其子公司聯(lián)邦生物自主開發(fā)，目前已經(jīng)在中美兩地獲批用于成人2型糖尿病、超重或肥胖和慢性腎病的臨床試驗(yàn)，國內(nèi)減重適應(yīng)癥已進(jìn)行到Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
6月2日，翰森制藥授予Regeneron公司在研GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)受體激動(dòng)劑HS-20094海外獨(dú)占許可，首付款8000萬美元，并有資格收取最高19.3億美元里程碑付款，以及未來潛在產(chǎn)品銷售的雙位數(shù)百分比特許權(quán)使用費(fèi)。該雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑正在中國同步開展糖尿病Ⅱb期與肥胖Ⅲ期臨床研究。
GLP-1賽道已經(jīng)開“卷”，搶先進(jìn)入決賽圈的諾和諾德、禮來持續(xù)發(fā)力，中國藥企奮力追趕，可以預(yù)見，未來這一賽道競(jìng)爭(zhēng)將異常激烈，對(duì)于患者而言，也將有更多治療選擇。
新京報(bào)記者 王卡拉
校對(duì) 穆祥桐
